击败肉山后，游戏进入困难模式，世界会发生显著变化。首先需要使用肉山掉落的神锤敲碎恶魔祭坛或猩红祭坛，每个被摧毁的祭坛会生成幻灵并刷新三种新矿石。第一个祭坛生成钴矿或钯金矿，第二个生成秘银矿或山铜矿，第三个生成精金矿或钛金矿。这些矿石是制作强力装备的基础，优先用狱炎镐挖掘钴矿或钯金矿，再用其制作的镐子开采更高阶矿石。同时需注意敲碎祭坛会随机腐蚀部分地形，建议提前建立隔离带保护重要区域。
生命果是肉后关键资源，需在丛林或地下丛林寻找，使用后可永久增加生命上限至500点。装备方面，新三矿制作的套装（如钛金套）能显著提高防御和输出能力。神圣宝箱怪掉落的代达罗斯风暴弓搭配圣箭或狱炎箭，可有效对抗机械蠕虫等初期BOSS。夜间需警惕血月事件，建议搭建多层战斗平台并放置心形雕像辅助回血。
机械蠕虫（毁灭者）相对容易应对，使用穿透类武器如蘑菇长矛或冰雪装备可高效输出。击败后获得神圣锭，用于合成神圣套装及强力武器如巨兽鲨。双子魔眼和机械骷髅王需针对性准备：双子魔眼建议使用重力药水调整走位，机械骷髅王需优先破坏其手臂。击败三王后丛林开始刷新生命果，并触发世纪之花生成条件。
击败三王后，丛林地下会生成粉红色花苞，破坏后召唤世纪之花。建议使用死神镰刀或泰拉刃在多层平台上游走攻击。击败后获得神庙钥匙，可进入丛林神庙挑战石巨人。石巨人掉落的甲虫外壳用于制作毕业级近战套装，同时开启火星暴乱事件。最终目标是击败月亮领主，需利用四柱掉落的夜明锭合成终极装备。
肉后腐化/神圣化扩散速度加快，需使用环境改造枪控制蔓延。日食和南瓜月事件可获取英雄断钢剑、死神镰刀等关键武器。地牢新增灵气和强力敌怪，建议装备神圣套后再探索。钓鱼获取的匣子能开出矿石和药水材料，减少前期挖矿压力。整个过程需保持装备迭代节奏，逐步挑战更高难度内容。
